强迫症（OCD）是以反复出现的闯入性想法或重复行为等核心症状的慢性难治性精神障碍。2019年中国流行病学资料显示，在我国大陆地区OCD的12月患病率为1.63%。既往研究显示OCD受基因与环境之间的交互影响，但确切的发病机制尚未明确。近年来，有研究报道强迫症患者和啮齿动物模型中存在肠道菌群的失调，但肠道微生物群失衡及其通过肠-脑轴的信号传递机制仍不清晰，如何基于宿主-肠道菌群互作研究探索肠道微生物群在强迫症发病机制中的作用进而发现强迫症的防治策略仍有待突破。
2024年1月25日，上海交通大学医学院附属精神卫生中心王振课题组在Molecular Psychiatry 杂志上在线发表题为“Human microbiota from drug-naive patients with obsessive-compulsive disorder drives behavioral symptoms and neuroinflammation via succinic acid in mice”的研究论文，揭示了“肠-脑”轴在强迫症发病中的具有重要作用。该工作基于粪菌移植策略，发现肠道微生物通过调节琥珀酸代谢信号在强迫样行为调控中发挥关键作用。该发现不仅为强迫症的发病机制及干预策略研究提供了新的思路，还为建立能更好模拟强迫症的动物模型打下了基础。
强迫症（OCD）是以反复出现的闯入性想法或重复行为等核心症状的慢性难治性精神障碍。2019年中国流行病学资料显示，在我国大陆地区OCD的12月患病率为1.63%。近年来，有研究报道强迫症患者和啮齿动物模型中存在肠道菌群的失调，但肠道微生物群失衡及其通过肠-脑轴的信号传递机制仍不清晰。
为探索肠道菌群异常是否会引发强迫样行为，研究组采集首发未服药OCD患者和健康对照者的粪便样本进行肠道微生物移植实验，并对接受粪菌移植的小鼠进行行为测试。发现移植首发未服药强迫症患者来源的肠道菌群的小鼠出现焦虑样、强迫样行为。研究组通过16S rRNA全长测序发现两组小鼠肠道菌群的物种组成或菌群结构不同，其中OCD菌群定植小鼠潜在促炎类群丰度较高，潜在保护类菌群丰度较低。
为了阐明肠道菌群的紊乱对中枢神经的影响，研究组通过c-fos mapping实验确定内侧前额叶（mPFC）作为关键脑区。借助电镜、电生理及光纤记录实验对mPFC神经元结构及功能进行观察，发现OCD菌群定植小鼠mPFC脑区突触、髓鞘结构及功能受损。为进一步探索肠道菌群失调影响脑功能与行为异常的分子机制，研究组对mPFC进行转录组测序发现，差异基因主要富集在免疫炎症通路，并进一步通过PCR和Western blot实验验证了mPFC 脑区神经炎症改变，伴随肠组织炎症水平的升高。
研究表明肠-脑轴相互作用主要通过以下三种方式：免疫反应、小分子代谢物和迷走神经。我们的研究发现，在OCD菌群定植小鼠中炎症水平升高，提示肠道菌群紊乱可以导致炎症反应从而导致大脑功能异常。为研究小分子代谢物在肠-脑之间的作用，研究组对mPFC脑区及血浆进行代谢组测序，观察在二者中同时发生改变的代谢物。琥珀酸是唯一一个在mPFC脑区及血浆同时上调的差异代谢物。且在临床OCD病人中血液中也发现琥珀酸的含量与健康对照比的确是上升的。
以上结果提示肠道菌群紊乱有可能通过影响琥珀酸代谢导致行为异常。进一步通过菌群及代谢物联合分析发现，琥珀酸与失调的肠道微生物相关。并且琥珀酸与OCD菌群定植小鼠异常的行为有关，进一步通过体内、体外实验验证了琥珀酸的确会导致强迫样行为的发生。通过测序分析策略结合文献调研，研究组筛选发现琥珀酸产生菌种Parabacteroides distasonis和Bacteroides vulgatus在OCD粪菌定殖的小鼠中显著变化，于是通过单菌定植实验证明了Parabacteroides distasonis在一定程度上参与诱导强迫样表型。此外，研究组采用迷走神经切除术进一步研究了迷走神经在肠道菌群紊乱导致强迫样行为中的作用，然而，实验结果显示迷走神经切除并不能阻止菌群移植引起的行为异常。
综上所述，这项研究首次揭示了肠道微生物在强迫症发病中的作用及机制，从肠脑轴代谢信号传递角度为OCD病理生理学机制提供了新视角，也为未来开发针对肠道微生物及相关代谢通路的干预方法奠定了基础。
上海交通大学医学院附属精神卫生中心博士研究生张瀛丹和副研究员史栋栋为此论文的共同第一作者。上海交通大学医学院附属精神卫生中心王振教授为通讯作者。该团队多人为此研究做出贡献。该研究受到了国家自然科学基金、上海市科学技术委员会和上海市教育委员会等项目的资助。
图：肠道微生物通过琥珀酸代谢信号参与强迫样行为的机制模式图
原文链接：Mol Psychiatry：上海交大王振团队揭示“肠-脑”轴在强迫症中的作用 (qq.com)
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.026
Zhang YD, Shi DD, Liao BB, Li Y, Zhang S, Gao J, Lin LJ, Wang Z. Human microbiota from drug-naive patients with obsessive-compulsive disorder drives behavioral symptoms and neuroinflammation via succinic acid in mice. Mol Psychiatry. 2024 Jan 25. doi: 10.1038/s41380-024-02424-9. Epub ahead of print. PMID: 38273106.