精神分裂症(schizophrenia, SZ)是一种严重的精神障碍，对个人健康产生较大的危害，并给社会和家庭带来巨大的负担。精神分裂症的诊断通常依赖于临床医生对患者症状的主观评估，然而，由于其症状与其他精神障碍，例如双相障碍(Bipolar Disorder, BD) 和重度抑郁障碍(Major Depressive Disorder, MDD)有重叠，因此误诊的风险较高。此外，患者的主观感受和表达容易影响临床医生的评估。根据流行病学研究，SZ在临床实践中的误诊率高达近25%，甚至更高1。与此同时，患者对抗精神病药物的反应存在很大差异2。这些临床挑战导致了SZ的治疗延迟或用药不当。因此，迫切需要可靠且客观的生物标志物来指导临床医生对患者进行准确的诊断和用药决策。
2023年10月10日，神经科学顶级期刊Brain 上刊发了我中心团队的研究论文，“Extracellular Vesicle Biomarkers for Complement Dysfunction in Schizophrenia” 。本中心副研究员薛婷为第一作者及共同通讯作者，崔东红研究员为本文通讯作者。该研究利用细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）蛋白质组和基于XGBoost的机器学习，通过不同类型队列，互为验证，互为支持，开发了用于精神分裂症诊断和药物疗效预测的EVs标志物，并建立了个性化诊断和预测评分系统。
该研究基于343名参与者的血浆和血浆EVs，包括慢性及首发SZ、BD、MDD者以及年龄和性别匹配的健康对照。该研究的创新方法揭示了不同疾病状态下的EVs源的补体蛋白变化。研究表明，相较健康对照，EVs源补体蛋白在SZ患者中表达均显著升高，且与病程显著相关。通过多队列验证，研究者发现，相比血浆，EVs源的补体蛋白表达的稳定性在多队列间表现出更好的一致性，提示其在SZ生物标志物的开发上优于血浆。
利用基于XGBoost的机器学习，研究者建立了SZ分类模型。研究发现基于EVs源补体蛋白的标志物组合能准确区分SZ患者和健康人, 曲线下面积（Area under curve, AUC）为0.895，准确率为83.5%，敏感性为85.3%，特异性为82.0%。该标志物在区分慢性和首发SZ患者方面表现也同样出色，AUC为0.881，准确率为82.2%，敏感性为85.4%，特异性为78.7%。鉴于SZ误诊为BD和MDD的比率较高，研究者测试了基于EVs的补体蛋白能否区分这些疾病。结果发现，该指标在区分SZ和BD间达到0.966的AUC、91.0%的准确度、91.1%的灵敏度和91.2%的特异性。当区分SZ和MDD时，AUC为0.893，准确率为84.0%，敏感性为80.5%，特异性为86.9%（图1）。综上，该EVs源补体蛋白标记物在SZ、BD和MDD的诊断和区分上有较好的表现。
个性化评估工具在临床实践中具有重要意义。研究者进一步利用XGBoost算法构建了基于EVs补体蛋白的个性化打分系统（PDS），用于个体化诊断SZ。该PDS系统对SZ的个体化诊断具有高度敏感性和特异性，且能在个体水平上提供药物疗效预测。
图1
EVs源的补体蛋白区分首发、慢性SZ、BD、MDD及健康对照
（图源：Ting, Xue, et al., Brain, 2023）
总之，通过细胞外囊泡（EVs）蛋白质组分析和机器学习的结合，研究者证明了EVs生物标志物在SZ个性化精准诊断和治疗方面的作用。研究者提出，EVs补体蛋白在其生物学稳定性和反映大脑病理学方面的潜力超过了血浆中的同类蛋白，成为极具临床转化潜力的精神分裂症诊疗生物标志物。
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